Erreger

• Erreger der Pneumokokken-Erkrankung sind grampositive, fakultativ anaerobe Bakterien namens Streptococcus pneumoniae, die zur Gruppe der Diplokokken gehören, also in Paaren oder kurzen Ketten auftreten.
• S. Pneumoniae wurde erstmals 1881 von Louis Pasteur aus dem Speichel eines Tollwut-Patienten isoliert (López, 2006).
• Bis ins Jahr 2011 wurden 92 verschiedene Serotypen isoliert, mittlerweile sollen es mehr als 100 sein (Centers for Disease Control and Prevention, 2023; Dion & Ashurst, 2023).
• Laut ECDC sind nur einige wenige, eingekapselte Serotypen für die allermeisten schweren Infektionen verantwortlich (s. Epidemiologie) (European Centre for Disease Prevention and Control, 2020).
• Menschen sind der einzige natürliche Wirt von S. pneumoniae. Der Nasopharynx gilt dabei als das Hauptreservoir des Bakteriums (Lu et al., 2008; Brooks & Mias, 2018).
• Laut IfSG sind nur invasive Pneumokokken-Erkrankungen in Deutschland seit 1. März 2020 meldepflichtig.

Abbildung 1: S. pneumoniae (Pneumokokken). Transmissions-Elektronenmikroskopie, Negativkontrastierung. Maßstab = 1 µm (Robert Koch-Institut, 2014).
 

Infektionsmodus

• Es wird allgemein davon ausgegangen, dass eine Besiedlung von Streptococcus pneumoniae in der gesunden Bevölkerung und insbesondere bei (Klein-)Kindern vollkommen normal ist. Dementsprechend geht eine Besiedlung des Nasenrachenraums des Menschen in den allermeisten Fällen ohne Symptome einher.

Detektion

• Als Probenentnahmeverfahren von Pneumokokken bei Kindern empfiehlt die WHO Nasopharyngealabstriche. Eine neu veröffentlichte Studie konnte einmal mehr feststellen, dass dies das sensitivste Verfahren darstellt. Bei Erwachsenen ist es jedoch weniger eindeutig (Gritzfeld et al., 2014; Wyllie et al., 2023).
• Als Goldstandard für den Nachweis wird das Anlegen einer Kultur erachtet. Einige Autoren haben jedoch inzwischen das komplementäre Anwenden von Kultur und qPCR vorgeschlagen, da sich diese Methoden ergänzen hinsichtlich der Unterscheidung von Serotypen, die in den zugelassenen Impfungen vorkommen und inzwischen weniger zirkulieren, und Serotypen, die nicht in den Impfungen vorkommen und dominanter werden (Gritzfeld et al., 2014).

Asymptomatische Fälle sind Träger von S. pneumoniae

• Unter asymptomatischen Pneumokokken-Fällen werden in der Literatur allgemein Träger von S. pneumoniae verstanden (Brooks & Mias, 2018). (Zur Verbreitung von S. pneumoniae in der Bevölkerung s. Epidemiologie.) Dabei wird angenommen, dass je höher die Besiedlungsdichte ist, desto höher ist auch die Wahrscheinlichkeit, dass eine Erkrankung ausbricht und übertragen wird. Umgekehrt gilt, je geringer die Besiedlungsdichte ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Besiedlung ohne Symptome einhergeht (Howard et al., 2019).

Übertragung

• Bis vor wenigen Jahren war zur Übertragung von S. pneumoniae nur bekannt, dass enger Kontakt notwendig ist (insbesondere bei Kleinkindern) und eine Übertragung in den trockenen und kalten Monaten häufiger ist (Weiser et al., 2018).
• Das Ausmaß und die Bedeutung der Übertragung über die Luft (Tröpfchen, Aerosole) im Vergleich zu Schmierinfektionen (Berührungen und Kontakt mit kontaminierten Gegenständen) ist weiterhin unzureichend untersucht (Weiser et al., 2018).
• Eine Studie anhand eines kontrollierten Infektionsmodells mit Menschen konnte nachweisen, dass insbesondere Hände ein wichtiges Vehikel zur nasopharyngealen Kolonisation bilden. S. pneumoniae kann bis zu 3 Stunden auf der Haut überleben und durch das Anfassen im Gesicht an die Schleimhäute gelangen. Das normale Händewaschen kann dem bereits gut entgegenwirken (Connor et al., 2018).
• Außerdem spielten die Besiedlungsdichte und Dauer der Infektion bei der Pneumokokken-Übertragung eine Rolle und könnten auch die Häufigkeit des Auftretens einer invasiven Erkrankung beeinflussen, weswegen die Übertragung als Endpunkt für Impfstoffstudien vorgeschlagen wurde (Gritzfeld et al., 2014).

Immunität

• Eine Besiedlung mit S. pneumoniae führt zur Erhöhung der Antikörperspiegel gegen die Kapseln (serotypspezifisch) und Proteine (nicht-serotypspezifisch). Dies konnte sowohl in experimentellen Untersuchungen an Tieren als auch Menschen bestätigt werden. Die erreichte Immunität scheint bei Erwachsenen nur vorübergehend (mindestens ein Jahr) zu sein, während in der Kindheit natürlicherweise mehrere Expositionen mit S. pneumoniae erfolgen und damit eine etwas längere Immunität zu erwarten ist (Ferreira et al., 2013; Wilson et al., 2017).
• Eine Analyse von 8022 Säuglingen in Bevölkerungen ohne standardmäßiges Pneumokokken-Impfprogramm konnte zeigen, dass ein erheblicher Anteil der Säuglinge Antikörper gegen viele Serotypen aufweist („Nestschutz“), die Effektivität des Konjugatimpfstoffes dadurch aber auch beeinträchtigt wird. Die durchschnittliche Halbwertszeit (HZ) der maternalen Antikörper lag bei 42,6 Tagen mit großen Unterschieden zwischen den Serotypen. Bei den Serotypen 6B, 14 und 19F war die HZ 3 bis 4 Tage kürzer, bei 1, 4, 5 und 7F 2 bis 6 Tage länger (Voysey et al., 2017).
• Insbesondere das Stillen bietet Säuglingen einen Schutz vor Pneumokokken-Erkrankungen. Dies konnte nicht nur durch konstant hohe IgA-Antikörper in den ersten sieben Monaten nach der Geburt nachgewiesen werden, sondern auch durch die Beobachtung, dass nicht-gestillte Kinder häufiger an invasiven Pneumokokken-Erkrankungen, Pneumonien und Otitis Media erkranken (Levine et al., 1999; Lamberti et al., 2013; Kørvel-Hanquist et al., 2017; Martinovich et al., 2022).
   

Infektionsverlauf & Komplikationen

• Eine Erkrankung erfolgt in der Regel nur, wenn bestimmte Risikofaktoren die Abwehrkraft des Menschen schwächen und S. Pneumoniae sich von Oropharynx und Nasopharynx in andere Bereiche des menschlichen Körpers ausbreiten und dadurch bestimmte Symptome auslösen kann. Ebenso könnte auch eine pathogenere Variante die Reaktion des Immunsystems überlisten oder eine Koinfektion z. B. mit Influenza oder RSV den Schweregrad der Infektion erhöhen (Davis et al., 2012; Klein et al., 2016; Dion & Ashurst, 2023).
• Es wird angenommen, dass S. pneumoniae auf drei verschiedenen Wegen eine Erkrankung auslösen kann: über die lokale Verbreitung, über eine Aspiration oder durch eine Bakteriämie (Weiser et al., 2018).
   

Abbildung 2: Mögliche Infektionsverläufe durch S. pneumoniae. Das Bakterium besiedelt die Schleimhäute des oberen Respirationstrakts (URT). Die Besiedlung stellt die Voraussetzung für die Übertragung (über Nasensekrete) und Entwicklung von Symptomen dar. Durch die Verbreitung im Körper über das Nasenepithel hinaus kann es z. B. zur Pneumonie, Meningitis oder Otitis media kommen. Eigene Darstellung, in Anlehnung an Weiser et al. (2018).

Pneumokokken-Erkrankungen werden zudem in nicht-invasiv und invasiv eingeteilt.

Nicht-invasiv:

• Unter nicht-invasiven Pneumokokken-Erkrankungen (NIPD) werden in der Regel leichtere Infektionen verstanden, die sich meist lokal verbreiten und meist ungefährliche Symptome verursachen.
• Dementsprechend werden NIPD durch Ohr-, Augen-, Nasopharynx- oder Tracheal-Aspiratproben nachgewiesen.
• Zu den möglichen Folgen zählen die Sinusitis, eine Otitis media und die Pneumonie.
• Die Pneumonie ist die häufigste Form der Pneumokokken-Erkrankung weltweit (Brooks & Mias, 2018).

(Croney et al., 2013; Scelfo et al., 2021)

Invasiv:

• Der Begriff invasive Pneumokokken-Erkrankung (IPD) wird als die Isolierung von S. pneumoniae aus dem Blut oder einem anderen sterilen (ursprünglich bakterienfreien) Ort im menschlichen Körper definiert. Der Erreger hat hier also die natürliche Barriere des Körpers durchbrochen.
• Dementsprechend resultieren aus IPD schwerere Infektionen, die zu einer Bakteriämie, Sepsis, Meningitis oder Osteomyelitis führen können.

(European Centre for Disease Prevention and Control, 2023)

Folgen

• Bei schwereren Verläufen, insbesondere nach einer Pneumonie, kann es zu einer längeren Genesungszeit und weiteren Komplikationen kommen.
• Ohr- und Nebenhöhleninfektionen können zu Hörverlust und Hörproblemen führen.
• Eine rechtzeitige Behandlung kann das Risiko für Folgen wie neurologische Schäden verringern.
• Auch die Umgebung und die Ernährung spielt eine Rolle bei der Genesung.

(Brooks & Mias, 2018)
 

Pathogenese

• Der Schweregrad der Erkrankung wird auf die Entzündungssituation im Körper zurückgeführt: Durch Zellwandproteine, Autolysin, Kapselpolysaccharide und die Freisetzung von bakteriellen Endprodukten werden vermehrt Zytokine freigesetzt (Dion & Ashurst, 2023). 
• Zu weiteren Virulenzfaktoren von S. pneumoniae zählen das Toxin Pneumolysin, das Entzündungen fördert und als Signal für das Bakterium dienen könnte, um die Ausscheidung und Übertragung einzuleiten (Shedding), aber auch Oberflächenproteine, die als Adhäsine an den Wirtszellen andocken und die Immunreaktion des Wirts behindern können (Zafar et al., 2017; Brooks & Mias, 2018).
• Bei einigen Stämmen von S. pneumoniae spielen Variationen im Gengehalt und in einzelnen Genen eine Rolle für das Virulenzprofil – die Genomdiversifizierung hilft dem Bakterium demnach dabei, sich in verschiedenen Wirtsumgebungen weiterzuentwickeln (Brooks & Mias, 2018).
   

Prävention

• Das ECDC nennt die Immunisierung gegen S. pneumoniae in der Kindheit die effektivste Public-Health-Maßnahme zur Verhinderung von invasiven Pneumokokken-Erkrankungen (European Centre for Disease Prevention and Control, 2023).
• Jedoch gibt es auch Aufrufe von Wissenschaftlern, dass neue Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe gebraucht werden, da die bisherigen Erwartungen an die Impfstoffe aufgrund des Replacement-Phänomens nicht erfüllt werden konnten. Die grundlegende Verwendung bleibe zwar weiterhin wichtig, es gebe jedoch deutliche Limitationen bei den Konjugatimpfstoffen als primäre Präventionsmethode: dass Infektionen durch nicht-verkapselte Serotypen nicht verhindert werden können und die Impfstoffe den komplikativen Serotyp 3 nicht abdecken oder nicht wirksam sind gegen ihn (Principi & Esposito, 2021). Weitere Informationen finden sich unter Pneumokokken: Die Impfung.
• Sowohl bei Kindern als auch bei (älteren) Erwachsenen kann das einfache Händewaschen bzw. eine Handdesinfektion das Risiko von (mit Pneumokokken aber auch anderen Erregern assoziierten) Infektionen der unteren Atemwege bzw. Pneumonien reduzieren (Simberkoff & Santos, 1996; Eriksen et al., 2005; Luby et al., 2005). In der ärztlichen und klinischen Praxis ist die alkoholbasierte Händedesinfektion zwischen den Patientenkontakten der einfachste und effektivste Transmissionsschutz - nicht nur für die Pneumokokken (Squires et al., 2013).
   

Prognose

• Die Fallsterblichkeit (overall case-fatality rate) von Pneumokokken-Erkrankungen ist stark altersabhängig. Eine schwedische bevölkerungsbasierte Registerstudie kommt nach Stratifizierung nach Alter auf einen Wert von 2,2 % für 18- bis 64-Jährige, auf 5,4 % für 65- bis 74-Jährige und auf 11,7 % bei über 75-Jährigen (Zarabi et al., 2023).
• Die CDC gibt die für alle Altersgruppen gemittelte Fallsterblichkeit mit etwa 5 bis 7 % an (Centers for Disease Control and Prevention, 2022a).
• Werden nur die invasiven Pneumokokken-Erkrankungen betrachtet, ergibt sich eine höhere Fallsterblichkeit von etwa 10 % der Patienten (Brooks & Mias, 2018).
• Die CDC spricht von etwa 1 von 12 Kindern und 1 von 6 älteren Erwachsenen, die versterben, wenn sie eine Pneumokokken-assoziierte Meningitis erleiden (Centers for Disease Control and Prevention, 2022b).
   

Risikofaktoren:

• Die größte Anfälligkeit für S. pneumoniae (Infektion wie Erkrankung) weisen Kinder unter 5 Jahren und ältere Erwachsene ab 65 Jahren auf. Während dies bei Kindern auf die „Unreife des Immunsystems“ zurückgeführt wird, steht bei älteren Erwachsenen die Immunseneszenz im Vordergrund. Soziale Faktoren, der Ernährungszustand, Veränderungen des Nasopharynxgewebes und des Mikrobioms können die verminderte Immunantwort alleine nicht erklären. Vielmehr findet ein Umbau des Immunsystems statt, bei dem z. B. eine verminderte Funktion von Phagozyten und eine geringere Induktion der Th17-Differenzierung festgestellt werden kann (Gonçalves et al., 2016).
• Personen mit Komorbiditäten (z. B. chronische Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzerkrankungen, COPD, Asthma, Diabetes mellitus), einer bereits erlittenen Pneumonie und Personen, die sich einer Splenektomie unterziehen oder eine funktionelle Asplenie haben, weisen ebenso ein erhöhtes Risiko für einen schwereren Verlauf auf (Torres et al., 2015; Dion & Ashurst, 2023; Ochoa-Gondar et al., 2023).
• Bei gesunden Kindern gilt als weiterer Risikofaktor für einen schwereren und längeren Krankheitsverlauf, nicht oder zu wenig gestillt worden zu sein (Brooks & Mias, 2018).
• Bei gesunden Erwachsenen zählen zu den Risikofaktoren weiterhin übermäßiger Konsum („misuse“) von Tabak und Alkohol – bestimmte Serotypen scheinen dabei häufiger mit der Entwicklung von invasiven Pneumokokken-Erkrankungen bei Rauchern (1, 8, 23F) und Alkoholikern (4, 11A, 19F) in Verbindung zu stehen. Aber auch der generelle, nicht-abhängige Lifestyle-Konsum steht im Verdacht, ein Risikofaktor zu sein, wobei das Risiko mit zunehmendem Konsum linear ansteigt (Samokhvalov et al., 2010; Cruickshank et al., 2014; Grau et al., 2014).
   

Therapie

• In erster Linie werden Antibiotika eingesetzt (dazu zählen Penicilline wie Ampicillin und Amoxicillin). Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) hält Amoxicillin für das geeignete Mittel der Wahl, wenn Pneumokokken als Ursache der Pneumonie bei klinisch stabilen Patienten nachgewiesen werden kann (Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. et al., 2021).
• Penicillin-resistente Pneumokokken sind mit < 0,5 % in Deutschland, Österreich und der Schweiz sehr selten. Anders sieht es bei der Resistenz gegen Makrolide (10,6 %) und Doxycylcin (8,9 %) aus (Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. et al., 2021).
• Die WHO zählt S. pneumoniae trotz der Penicillin-Sensibilität zu einem der 12 „priority pathogens“ – einer Liste von Bakterienfamilien, die eine große Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen und für die dringend neue Antibiotika benötigt werden. Das Bakterium zählt dabei zur dritten Kategorie „Medium“ (nach „Kritisch“ und „Hoch“) (World Health Organization, 2017).
   

Epidemiologie

Europa und weltweit

• Pneumokokken-Infektionen zählen zu den häufigsten bakteriellen Atemwegserkrankungen weltweit (Robert Koch-Institut, 2023a).
• Die WHO schätzt, dass jedes Jahr weltweit ca. 1 Millionen Kinder an S. pneumoniae assoziierten Erkrankungen sterben. Die allermeisten dieser Erkrankungen treten in Entwicklungsländern auf, vor allem in Afrika und Asien (Al-Jumaili et al., 2023; World Health Organization, 2023).
• Wie verbreitet eine Pneumokokken-Trägerschaft in der Bevölkerung ist, darüber sind sich Wissenschaftler nicht einig. Es gibt Angaben darüber, dass etwa 65 % aller Kinder und unter 10 % aller Erwachsenen Träger von S. pneumoniae sind, andere Quellen sprechen von 40 bis 50 % der Kinder und 20 bis 30 % der Erwachsenen. Teilweise werden sogar Werte von über 90 % bei den jüngsten Kindern (Säuglinge unter 9 Monaten) festgestellt (Adetifa et al., 2012; Weiser et al., 2018; Dion & Ashurst, 2023).
• Durch die Verabreichung von Konjugatimpfstoffen in der Kindheit hat sich die Besiedlungshäufigkeit insgesamt verringert (Dion & Ashurst, 2023).
• Während die Übertragung von Pneumokokken-Serotypen nachgelassen hat, die in den zugelassenen Impfstoffen vorkommen, hat die Übertragung anderer Serotypen, die nicht in den Impfstoffen vorkommen, zugenommen (Replacement) (Gritzfeld et al., 2014; European Centre for Disease Prevention and Control, 2020).
• Sicher ist auch, dass es mit dem Alter immer weniger S. pneumoniae-Träger gibt. Eine englische Haushalts-Längsschnittstudie gibt die durchschnittliche Prävalenz mit 52 % im Alter von 0 bis 2 Jahren an, 45 % bei der Altersgruppe der 3 bis 4 Jahre, 21 % in der Altersgruppe 5 bis 17 Jahre und 8 % in der Altersgruppe ab 18 Jahren (Hussain et al., 2005).
• Laut des epidemiologischen Jahresberichtes 2018 des ECDC waren die Serotypen 8, 3, 19A, 22F, 12F, 9N, 15A, 10A, 23B und 6C (nach Häufigkeit geordnet) für 70 % aller Infektionen in Europa verantwortlich. Deutschland meldete als einziges Land keine Daten an das ECDC. Die hauptverantwortlichen Serotypen schwanken jedes Jahr sowohl in Europa als auch weltweit erheblich (Weiser et al., 2018; European Centre for Disease Prevention and Control, 2020).

Deutschland

Abbildung 3: Invasive Pneumokokken-Erkrankungen, die dem RKI von 2001 bis 2023 gemeldet wurden (Survstat@RKI 2.0). Insbesondere in den Jahren 2022 und 2023 kam es zu einem erheblichen Anstieg der Erkrankungszahlen. Eigene Darstellung (Robert Koch-Institut, 2023c).

• Die STIKO schätzt, dass in Deutschland 5.000 Menschen pro Jahr an Pneumokokken-Erkrankungen oder deren Folgen versterben (Hohmann-Jeddi, 2016). Sichere Zahlen gibt es dazu jedoch nicht, da eine Meldepflicht nur bei invasiven Pneumokokken-Erkrankungen und erst seit 2020 besteht.

Während der Corona-Pandemie in Deutschland kam es wohl zu einem Rückgang der Pneumokokken-Infektionen um bis zu 80 bis 90 %. Dies lag jedoch nicht an den ergriffenen Maßnahmen, da die Besiedlungshäufigkeit bei Kindern nicht gesunken ist. Vielmehr führte das Ausbleiben von Virusinfektionen wie RSV auch zu einem Rückgang der Pneumokokken-Infektionen. Das nach den Corona-Maßnahmen besonders stark zurückgekehrte RSV sorgte dann auch für einen heftigen Anstieg an Pneumokokken. Hinzu kommt, dass durch die im März 2020 eingeführte Meldepflicht invasiver Pneumokokken-Erkrankungen nun häufiger (vermutlich 50 % mehr) labordiagnostische Tests durchgeführt werden (Kerler, 2023).

Zugelassene Impfstoffe

• Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoffe (PPSV) gibt es bereits seit den 1970er-Jahren. Die aktuellen Impfstoffe (PPSV23 bzw. Pneumovax 23 von verschiedenen Herstellern) enthalten Antigene von 23 Serotypen.
• Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (PCV) wurden erst später entwickelt, als festgestellt wurde, dass bei Kindern unter 2 Jahren (als Risikogruppe) mit den PPSV-Impfstoffen keine ausreichende Immunantwort stimuliert werden kann.
• Mittlerweile sind vier PCV in Deutschland verfügbar, davon sind drei ab dem Alter von 6 Wochen zugelassen (Prevenar 13®, Synflorix®, Vaxneuvance®), Synflorix® aber nur bis zum Alter von 4 Jahren, und ein Impfstoff ab 18 Jahren (Apexxnar®).

(Robert Koch-Institut, 2023b)
 

Ab 6 Wochen

Tabelle 1: Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (PCV), die ab einem Alter von 6 Wochen zugelassen sind sowie deren Inhaltsstoffe (Pfizer, 2020; GSK, 2021; Merck Sharp & Dohme B.V., 2021; Paul-Ehrlich-Institut, 2023).
 

Ab 2 Jahren

Tabelle 2: Die zugelassenen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (PPSV) sowie deren Inhaltsstoffe (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2022; Paul-Ehrlich-Institut, 2023).
 

Ab 18 Jahren

Tabelle 3: Der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV), der ab einem Alter von 18 Jahren zugelassen ist, sowie dessen Inhaltsstoffe (Pfizer, 2022).
 

Effektivität und Impfstrategie

• Gemeinhin wird angenommen, dass die Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe eine Herdenimmunität gegen die geimpften Serotypen vermitteln können, da in der Nasenschleimhaut nach der Impfung mukosale IgA- oder Serum-Antikörper und eine Veränderung der Bakterienpopulation nachgewiesen werden können (Berical et al., 2016). In Anbetracht des erheblichen Serotypen-Replacements und dem limitierenden Nutzen der Impfung nur für bestimmte Bevölkerungsgruppen ist es jedoch fraglich, ob es einen alle Serotypen abdeckenden, bevölkerungsweiten Herdenschutz mit den bisherigen Impfstoffen, aber auch neuen Impfstoffen überhaupt geben kann (E. Miller et al., 2011; Løchen & Anderson, 2020).
• Ebenfalls gegen einen „allgemeinen Herdenschutz“ (nicht aber spezifischen Herdenschutz) spricht, dass trotz hoher Impfquoten in Deutschland – 96 bis 97 % der Kinder haben seit 2009 mindestens zwei Dosen PCV erhalten – bereits ein „Rebound-Effekt“ bei den invasiven Pneumokokken-Erkrankungen (IPD) auftrat (v. a. bei Nicht-Meningitis-Fällen). Die maximale Wirkung der PCV-Impfung auf die IPD-Gesamthäufigkeit war bereits 2012/2013 erreicht, seitdem gab es wieder einen vermehrten Anstieg der Fallzahlen (Weinberger et al., 2018), wie auch Abbildung 3 zu den Pneumokokken-Fallzahlen des RKI bis 2023 für Deutschland zeigt.

Kinder:

• Im epidemiologischen Jahresbericht 2018 des ECDC wird angegeben, dass 75 % der Pneumokokken-Fälle bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren durch einen Serotyp ausgelöst wurden, der nicht in den Konjugat-Impfstoffen vorkommt (European Centre for Disease Prevention and Control, 2020).
• Eine hohe nasopharyngeale Pneumokokken-Besiedlungsdichte wird allgemein mit der Entwicklung schwerer Symptome (insbesondere Pneumonie), viralen Koinfektionen und der Übertragung mehrerer Serotypen bei jungen Kindern (unter 5 Jahren) in Verbindung gebracht (Wolter et al., 2014; Howard et al., 2019; Murad et al., 2019; Carr et al., 2021). Die Autoren eines neuen systematischen Reviews zum Einfluss der Konjugatimpfstoffe auf die Pneumokokkendichte im Nasen-Rachen-Raum konnten bei den überprüften Studien keine eindeutigen Ergebnisse bzw. keinen Konsens finden – womöglich auch wegen der Heterogenität der Population, des Designs und der Labormethoden (Jagne et al., 2023).
• Ein ebenfalls 2023 veröffentlichtes systematisches Review konnte folgende, recht weit gestreute Impfeffektivitäten bei Kindern unter 5 Jahren für die Konjugatimpfstoffe feststellen: 7 bis 60 % für Krankenhausaufenthalte wegen Lungenentzündung (dabei 8 bis 90 % wegen schwerer Lungenentzündung), 12 bis 79 % für radiologisch bestätigte Lungenentzündung, 45 bis 85 % für durch Pneumokokken bestätigte Lungenentzündung und 7 bis 78 % für die pneumoniebedingte Sterblichkeit. Es konnten keine „offensichtlichen Unterschiede“ zwischen dem 10-valenten und dem 13-valenten Impfstoff gefunden werden (Reyburn et al., 2023).
• Dementgegen steht ein systematisches Review mit Netzwerk-Meta-Analyse, auch von 2023, bei dem die Forscher RCTs bei Kindern unter 2 Jahren zum 10-valenten (PCV10) und 13-valenten (PCV13) Konjugatimpfstoff ausgewertet haben und Unterschiede in der Immunogenität und Serowirksamkeit für die einzelnen Serotypen finden konnten. Bei den Serotypen 4, 9V und 23F konnten durch 1,14- bis 1,54-fach signifikant erhöhte IgG-Reaktionen eine Überlegenheit des PCV13 demonstriert werden. Auch das Risiko einer Seroinfektion vor der Auffrischimpfung war bei den Serotypen 4, 6B, 9V, 18C und 23F bei PCV13 geringer als bei PCV10 (Feng et al., 2023).

Erwachsene:

• Bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren deckt der Impfstoff Pneumovax 23 etwa 73% der Serotypen ab, durch die in dieser Bevölkerungsgruppe eine Infektion entsteht. Beim 13-valenten Konjugat-Impfstoff sind es hingegen nur etwa 29 % (European Centre for Disease Prevention and Control, 2020).
• Eine neue multizentrische Kohortenstudie aus Großbritannien konnte aufzeigen, dass trotz „ausgereifter Pneumokokkenprogramme für Säuglinge“ weiterhin eine hohe Belastung für ältere Erwachsene durch einen Serotyp, der durch PCV13 abgedeckt wird, besteht (Lansbury et al., 2023).
• Laut Pfizer wurden keine Studien zur klinischen Wirksamkeit von Apexxnar® durchgeführt (Pfizer, 2022). Da gegen einige Serotypen verringerte Antikörperspiegel festgestellt wurden, forderte die EMA zwar weitere Daten zur Wirksamkeit von Apexxnar®, die den klinischen Nutzen bestätigen können. Die Behörde gelangte aber schlussendlich auch ohne entsprechende Vorlage solcher Untersuchungen zu der Ansicht, dass der Nutzen die Risiken überwiegen würde. Die Immunreaktionen nach der Verabreichung von Apexxnar® seien denen nach Prevenar 13® und Pneumovax 23 ähnlich. Letztlich sei Pfizer aufgefordert, weitere Ergebnisse aus drei Studien zur langfristigen Sicherheit vorzulegen (European Medicines Agency, 2022).
• Ein mittlerweile über 10 Jahre altes systematisches Cochrane Review mit Meta-Analyse von 2013 fand keine Belege für den routinemäßigen Einsatz von Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffen bei Erwachsenen zur Prävention von Pneumonien und der Verringerung der Gesamtmortalität, sondern nur zur Verhinderung der selteneren invasiven Pneumokokken-Erkrankung. Zudem wurde ein geringerer Schutz bei Erwachsenen mit chronischen Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Erwachsenen festgestellt. Inzwischen wird für Erwachsene mit Indikation oder als Standardimpfung bei über 60-Jährigen in Deutschland trotz fehlendem Wirksamkeitsnachweis nur noch der 20-valente Pneumokokken-Konjugatimpfstoff empfohlen (Apexxnar®) (Moberley et al., 2013).
• Auch für Diabetiker, die ein höheres Risiko für eine Pneumokokken-Erkrankung haben, kann kein statistisch signifikanter, schützender Effekt vor Hospitalisierung oder Tod durch die Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe festgestellt werden (Del Riccio et al., 2023). Bei Patienten mit Immundefizienz wird generell eine verringerte Impfeffektivität bei der Verabreichung des 20-valenten Konjugatimpfstoffes festgestellt (Tereziu & Minter, 2023).
• Autoren eines Reviews zu postviralen Komplikationen folgern, dass die Influenza-Impfung die wirksamste Strategie zur Verringerung sekundärer, bakterieller Lungenentzündung imöffentlichen Gesundheitswesens darstellt. Anders sei dies bei den Pneumokokken-Impfstoffen: In Studien mit älteren Patienten konnte keine vergleichbare Wirkung zu den Influenza-Impfstoffen nachgewiesen werden, was unter anderem auf das Replacement-Phänomen zurückgeführt wird (Prasso & Deng, 2017).

Schwangere:

• Ein systematisches Cochrane Review mit Meta-Analyse von 2015 konnte keinen Effekt bei der Impfung Schwangerer mit einem der vorhandenen Konjugat- oder Polysaccharid-Impfstoffe zur Verhinderung von Infektionen bei Neugeborenen feststellen. Allerdings seien hier weitere Studien notwendig, da die Anzahl der Studien und die Stichprobengröße recht gering, die Konfidenzintervalle aber auch recht groß gewesen seien (insgesamt geringe Qualität der Evidenz) (Chaithongwongwatthana et al., 2015).
   

Adjuvantien

• In den Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen kommt Aluminiumphosphat als Wirkverstärker vor, in den Polysaccharid-Impfstoffen (Pneumovax 23) sind hingegen keine Adjuvantien enthalten (s. Tabellen unter zugelassene Impfstoffe).
• Aluminiumadjuvantien werden in der Literatur ambivalent betrachtet. Aluminiumsalze sind die mit am häufigsten genutzten Adjuvantien, da sie die Immunogenität der verabreichten Antigene verbessern helfen (insbesondere auch bei immungeschwächten Personen). Ein Grund dafür ist die Bildung von „Antigen-Depots“, was eine langsame Freisetzung des Antigens aus dem lokalen Gewebe ermöglicht und so die Interaktion des Antigens mit dem Immunsystem verlängert.
• Jedoch handelt es sich bei Aluminium auch zweifelsfrei um ein Neurotoxin, dessen Einflüsse auf den menschlichen Körper bei Verabreichung durch eine Injektion längst nicht vollständig verstanden sind. Hinzu kommt, dass Aluminiumsalze als relative „schwache“ Adjuvantien betrachtet werden, wenn sie mit T-Zell-unabhängigen Antigenen des Typ-2 (wie den Pneumokokken-Polysacchariden, die auch in den Konjugatimpfstoffen vorkommen) verabreicht werden (Søgaard, 2011).
   

Nebenwirkungen

Hinweis: Um die Tabelle vollständig anzuzeigen, scrollen Sie bitte mit Maus oder Touchpad nach rechts und links.

¹ = Nach der Auffrisch- und/oder Nachholimpfung
² = Bei Patienten, die bereits früher hämatologische Erkrankungen hatten
³ = Bei Patienten mit stabilisierter idiopathischer thrombozytopenischer Purpura

Tabelle 4: Nebenwirkungen der zugelassenen Pneumokokken-Impfstoffe nach Altersgruppe und Häufigkeit, die in klinischen Studien oder durch Post-Marketing-Surveillance festgestellt wurden (Pfizer, 2020; GSK, 2021; Merck Sharp & Dohme B.V., 2021; Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2022; Pfizer, 2022).

Neben den Herstellerangaben, die hauptsächlich auf klinischen Studien beruhen, gibt es weitere Studien, die unerwünschte Nebenwirkungen der Pneumokokken-Impfstoffe untersucht haben.

Polysaccharid-Impfstoffe:

• Eine Studie zu den Pneumokokken-Polysaccharid-Iimpfstoffen (PPSVs) mit Daten des Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) ergab 13 neue, signifikante Sicherheitssignale, wovon 4 (Hypotonie, Apathie, Sepsis und ein erhöhter Serumspiegel an glutamatischer Oxalacetat-Transaminase) bisher nicht in den Angaben der Hersteller aufgeführt wurden. Bei Erwachsenen wurden dabei etwas weniger Nebenwirkungen festgestellt als bei Kindern (Kim et al., 2020).
• Problematisch dabei ist jedoch, dass es verschiedene Algorhytmen zur Signalerkennung gibt und sich bisher kein „Goldstandard“ etablieren konnte. Dies konnten Forscher zeigen, die ebenfalls KAERS (aber auch Daten des bereits 1988 in Südkorea eingeführten spontaneous reporting system for Adverse Events) als Datengrundlage genutzt haben und dabei unterschiedliche Algorhytmen genutzt haben: proportional reporting ratio (PRR), reporting odds ratio (ROR), information component (IC), empirical Bayes geometric mean (EBGM) und tree-based scan statistics (TSS). Die meisten Sicherheitssignale wurden durch IC ausgelöst (40 Sicherheitssignale pro 101 unerwünschte Nebenwirkungen), die wenigsten durch EBGM (1/101). Wie viele Sicherheitssignale es für die Pneumokokken-Impfstoffe gibt, ist somit stark abhängig von der Methodik und der entsprechenden Interpretation durch die Forscher (Lee et al., 2020).
• Insofern ist es auch nicht verwunderlich, wenn Miller et al. (2016) in ihrer Studie anhand der Daten des amerikanischen Spontanmeldesystems (VAERS) von 1990 bis 2013 keine neuen Sicherheitssignale für die Pneumokokken-Impfstoffe entdeckten. Als Methodik wurde nämlich das von der FDA standardmäßig angewandte empirical Bayes Data Mining angegeben, bei dem die koreanischen Forscher um Lee et al. (wie oben dargestellt) in ihrem Vergleich der unterschiedlichen Algorhytmen die wenigsten Sicherheitssignale pro unerwünschter Nebenwirkung feststellen konnten (Duggirala et al., 2016; E. R. Miller et al., 2016). Solange es keinen „Goldstandard“ bei der Erkennung von Sicherheitssignalen anhand von nationalen Datenbanken gibt, müssten im Grunde genommen immer mehrere Verfahren angewandt werden, die hinsichtlich   ihrer Stärken und Schwächen verglichen werden müssen, um verlässliche Aussagen zu liefern.

Konjugatimpfstoffe:

• Insgesamt wird von einer vergleichbaren Verträglichkeit der Konjugatimpfstoffe zu den Polysaccharid-Iimpfstoffen ausgegangen sowohl bei Kindern als auch bei älteren Erwachsenen (Hurley et al., 2021; Senders et al., 2021; Sewell et al., 2023).
• Schwerwiegende Nebenwirkungen innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung werden mit einer Prävalenz von 0,2 bis 1,4 % für den 13-valenten Konjugatimpfstoff angegeben im Vergleich zum 23-valenten Polysaccharid-Impfstoff mit 0,4 bis 1,7 % (Sanford, 2012).
   

Unspezifische Effekte

• Ein systematisches Review mit Meta-Analyse konnte ein verringertes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt (MI), Herzversagen und zerebrovaskuläre Ereignisse) bei Personen im Alter von ≥65 Jahren feststellen, die den Impfstoff Pneumovax 23 erhalten haben. Die Risikoreduktion war jedoch für zerebrovaskuläre Ereignisse nicht signifikant. Es ist dabei weniger von einem erregerspezifischen und mehr von einem unspezifischen Effekt auszugehen (Marra et al., 2020). Eine neueres, 2022 veröffentlichtes systematisches Review konnte diesen unspezifischen Effekt der Impfung ebenso für die Gesamtmortalität nachvollziehen und eine 2023 veröffentlichte Fall-Kontroll-Studie, die im renommiertenJournal “vaccines” veröffentlicht wurde, konnte dies ebenso für akute Myokardinfarkte (AMI) und Schlaganfälle bestätigen (Jaiswal et al., 2022; Narii et al., 2023).
• Pneumokokken-Impfungen gehen wohl mit einer geringeren Infektionswahrscheinlichkeit für eine COVID-19-Infektion einher – ein systematisches Review mit Meta-Analyse konnte selbst nach der Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Komorbiditäten und sozioökonomischen Faktoren noch einen Zusammenhang feststellen. Dies gilt jedoch lediglich für die Infektion, nicht für Endpunkte wie die Erkrankung, Aufnahme auf die Intensivstation oder den Tod (Kapoula et al., 2022).
   

Sonstiges

• Eine randomisierte kontrollierte Multicenter Studie – veröffentlicht im Journal “vaccines” – konnte eine ähnliche Verträglichkeit bei der gleichzeitigen Verabreichung des Pneumokokken-Konjugatimpfstoffes und COVID-19-Impfstoffes feststellen, wie wenn beide Impfstoffe einzeln verabreicht werden. Allerdings wurde die Studie von Mitarbeitern von Pfizer durchgeführt, was eindeutig Interessenskonflikte mit sich bringt (Fitz-Patrick et al., 2023).

Die Empfehlungen

• Die STIKO empfiehlt eine Impfung gegen Pneumokokken allen Säuglingen ab dem Alter von 2 Monaten, älteren Menschen ab 60 Jahren sowie allen weiteren Personengruppen nach Indikation.
• Für die Grundimmunisierung von Säuglingen empfiehlt die STIKO einen Konjugat-Impfstoff (Prevenar 13® oder Vaxneuvance®).
• Kinder und Jugendliche (2 bis 17 Jahre) mit chronischen Erkrankungen sollen erst mit einem Konjugatimpfstoff und 6 bis 12 Monate später mit einem der Polysaccharid-Impfstoffe (Pneumovax 23) geimpft werden (sequentielle Impfung).
• In einer Pressemitteilung von Ende September 2023 verkündet die STIKO, dass der 20-valente Impfstoff Apexxnar® als gegenüber dem 13-valenten Impfstoff (Prevenar 13®) und den 23-valenten Impfstoffen (Pneumovax 23) überlegen bewertet wurde und dementsprechend die Impfempfehlungen (für alle zu impfenden Risikogruppen ab 18 Jahren) angepasst wurden.
• Personen ab 18 Jahren mit chronischen Erkrankungen oder beruflichler Indikation (z. B. Schweißen und Trennen von Metallen, Exposition von Metallrauch), sollen den 20-valenten Konjugatimpfstoff (Apexxnar®) erhalten.
• Wer als Kind oder Jugendlicher sequentiell geimpft wurde, soll als Erwachsener mit einem Mindestabstand von 6 Jahren zur letzten Pneumokokkenimpfung den 20-valenten Konjugatimpfstoff erhalten – bei einer vorliegenden Immundefizienz kann der Mindestabstand auf 1 Jahr verkürzt werden).
• Ältere Menschen ab 60 Jahren sollen standardmäßig den 20-valenten Konjugatimpfstoff erhalten.
• Zu Wiederholungsimpfungen von Apexxnar® liegen laut STIKO bisher noch keine Daten vor.

(Robert Koch-Institut, 2023b; STIKO, 2023)
 

Kritik an den STIKO-Empfehlungen

Der aktuelle Forschungsstand (s. Pneumokokken: Die Impfung) zeigt eindeutig auf: Der Nutzen der derzeit zugelassenen und in Deutschland empfohlenen Impfstoffe ist sehr limitiert. Dies liegt unter anderem daran, dass

• die Effizienz der Impfung im frühen Säuglingsalter durch den diaplazentaren Nestschutz in der Effizienz geschmälert werden kann,
• ein Schutz durch die Impfung aufgrund der Impfstoffbeschaffenheit nur gegen einige Serotypen bestehen kann,
• dann der Schutz gegen die von den Impfstoffen abgedeckten Pneumokokken-Serotypen recht unterschiedlich ausfällt und
• es dadurch maximal eine serotyp-spezifische Herdenimmunität geben kann,
• trotz ähnlichem strukturellen Aufbau von Serotypen keine oder nur eine bescheidene Kreuzimmunität nachgewiesen werden kann (Hausdorff et al., 2010; Micoli et al., 2023),
• Serotypen, die nicht durch die Impfung abgedeckt werden, wahrscheinlich durch die Impfkampagne häufiger auftreten, sodass es zu einem Austausch der Serotypen (Replacement-Phänomen) kommt, oder diese durch Anpassung an die Impfumgebung pathogener werden, und der Effekt auf die Mortalität und Morbidität so geschmälert wird,
•  letztlich dafür Adjuvantien wie Aluminium sowie ein Nebenwirkungsprofil in Kauf genommen wird, bei dem nicht eindeutig ist, ob es womöglich neue Sicherheitssignale geben könnte, wenn verschiedene Algorythmen zur Signalerkennung angewandt werden würden.

Auch vor dem Hintergrund, dass Pneumokokken-Erkrankungen vor allem bei Menschen mit Vorerkrankungen und/oder Immundefizienz auftreten, erscheint den Ärztinnen und Ärzte für individuelle Impfentscheidung (ÄFI) e. V. eine individuelle Impfberatung dem aktuellen Stand der evidenzbasierten Medizin näher zu kommen als eine Standardimpfung für junge Kinder und ältere Erwachsene sowie nach Indikation für ältere Kinder, wie sie die STIKO empfiehlt.

Adetifa, I. M. O., Antonio, M., Okoromah, C. A. N., Ebruke, C., Inem, V., Nsekpong, D., Bojang, A., & Adegbola, R. A. (2012). Pre-Vaccination Nasopharyngeal Pneumococcal Carriage in a Nigerian Population: Epidemiology and Population Biology. PLOS ONE, 7(1), e30548. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030548

Al-Jumaili, A., Dawood, H. N., Ikram, D., & Al-Jabban, A. (2023). Pneumococcal Disease: Global Disease Prevention Strategies with a Focus on the Challenges in Iraq. International Journal of General Medicine, 16, 2095–2110. https://doi.org/10.2147/IJGM.S409476

Berical, A. C., Harris, D., Dela Cruz, C. S., & Possick, J. D. (2016). Pneumococcal Vaccination Strategies. An Update and Perspective. Annals of the American Thoracic Society, 13(6), 933–944. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201511-778FR

Brooks, L. R. K., & Mias, G. I. (2018). Streptococcus pneumoniae’s Virulence and Host Immunity: Aging, Diagnostics, and Prevention. Frontiers in Immunology, 9, 1366. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01366

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte. (2022, November). Fachinformation Pneumovax 23. DIMDI. https://portal.dimdi.de/amguifree/am/searchresult.xhtml?accessid=amis_off_am_ppv&directdisplay=true&gripsQuery=STATUS=CURRENT+AND+ENR=2604166

Carr, O. J. J., Vilivong, K., Bounvilay, L., Dunne, E. M., Lai, J. Y. R., Chan, J., Vongsakid, M., Changthongthip, A., Siladeth, C., Ortika, B., Nguyen, C., Mayxay, M., Newton, P. N., Mulholland, K., Do, L. A. H., Dubot-Pérès, A., Satzke, C., Dance, D. A. B., & Russell, F. M. (2021). Nasopharyngeal Pneumococcal Colonization Density Is Associated With Severe Pneumonia in Young Children in the Lao People’s Democratic Republic. The Journal of Infectious Diseases, 225(7), 1266–1273. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab239

Centers for Disease Control and Prevention. (2022a, Januar 27). Clinical Features of Pneumococcal Disease. Cdc.Gov. https://www.cdc.gov/pneumococcal/clinicians/clinical-features.html

Centers for Disease Control and Prevention. (2022b, Mai 18). Symptoms and Complications of Pneumococcal Disease. Cdc.Gov. https://www.cdc.gov/pneumococcal/about/symptoms-complications.html

Centers for Disease Control and Prevention. (2023, Februar 22). Pneumococcal Disease: For Laboratorians. Cdc.Gov. https://www.cdc.gov/pneumococcal/laboratorians.html

Chaithongwongwatthana, S., Yamasmit, W., Limpongsanurak, S., Lumbiganon, P., & Tolosa, J. E. (2015). Pneumococcal vaccination during pregnancy for preventing infant infection. Cochrane Database of Systematic Reviews, 1. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004903.pub4

Connor, V., German, E., Pojar, S., Mitsi, E., Hales, C., Nikolaou, E., Hyder-Wright, A., Adler, H., Zaidi, S., Hill, H., Jochems, S. P., Burhan, H., French, N., Tobery, T., Rylance, J., & Ferreira, D. M. (2018). Hands are vehicles for transmission of Streptococcus pneumoniae in novel controlled human infection study. European Respiratory Journal, 52(4). https://doi.org/10.1183/13993003.00599-2018

Croney, C. M., Nahm, M. H., Juhn, S. K., Briles, D. E., & Crain, M. J. (2013). Invasive and Noninvasive Streptococcus pneumoniae Capsule and Surface Protein Diversity following the Use of a Conjugate Vaccine. Clinical and Vaccine Immunology : CVI, 20(11), 1711–1718. https://doi.org/10.1128/CVI.00381-13

Cruickshank, H. C., Jefferies, J. M., & Clarke, S. C. (2014). Lifestyle risk factors for invasive pneumococcal disease: A systematic review. BMJ Open, 4(6), e005224. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005224

Davis, B. M., Aiello, A. E., Dawid, S., Rohani, P., Shrestha, S., & Foxman, B. (2012). Influenza and community-acquired pneumonia interactions: The impact of order and time of infection on population patterns. American Journal of Epidemiology, 175(5), 363–367. https://doi.org/10.1093/aje/kwr402

Del Riccio, M., Boccalini, S., Cosma, C., Vaccaro, G., Bonito, B., Zanella, B., Salvati, C., Giorgetti, D., Rigon, L., Biamonte, M. A., Monami, M., Bonanni, P., & Bechini, A. (2023). Effectiveness of pneumococcal vaccination on hospitalization and death in the adult and older adult diabetic population: A systematic review. Expert Review of Vaccines, 22(1), 1179–1184. https://doi.org/10.1080/14760584.2023.2286374

Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V., Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Infektionstherapie e.V., Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e.V., Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin e.V., Gesellschaft für Virologie e.V., Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin e.V., Deutsche Gesellschaft für Gerontologie und Geriatrie e.V., & Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e.V. (2021, April 24). S3-Leitlinie Behandlung von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/020-020

Dion, C. F., & Ashurst, J. V. (2023). Streptococcus pneumoniae. In StatPearls. StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470537/

Duggirala, H. J., Tonning, J. M., Smith, E., Bright, R. A., Baker, J. D., Ball, R., Bell, C., Bright-Ponte, S. J., Botsis, T., Bouri, K., Boyer, M., Burkhart, K., Condrey, G. S., Chen, J. J., Chirtel, S., Filice, R. W., Francis, H., Jiang, H., Levine, J., … Kass-Hout, T. (2016). Use of data mining at the Food and Drug Administration. Journal of the American Medical Informatics Association: JAMIA, 23(2), 428–434. https://doi.org/10.1093/jamia/ocv063

Eriksen, H.-M., Elstrøm, P., Harthug, S., & Akselsen, P. E. (2005). [Infection control in long-term care facilities for the elderly]. Tidsskrift for Den Norske Laegeforening: Tidsskrift for Praktisk Medicin, Ny Raekke, 125(13), 1835–1837.

European Centre for Disease Prevention and Control. (2020). Annual Epidemiological Report for 2018: Invasive pneumococcal disease. Annual Epidemiological Report. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/invasive-pneumococcal-disease-annual-epidemiological-report-2018

European Centre for Disease Prevention and Control. (2023, November 28). Factsheet about pneumococcal disease. Ecdc.Europa.Eu. https://www.ecdc.europa.eu/en/pneumococcal-disease/facts

European Medicines Agency. (2022). Apexxnar (Pneumokokken-Polysaccharid- Konjugatimpfstoff, 20-valent, adsorbiert). ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/apexxnar-epar-medicine-overview_de.pdf

Feng, S., McLellan, J., Pidduck, N., Roberts, N., Higgins, J. P. T., Choi, Y., Izu, A., Jit, M., Madhi, S. A., Mulholland, K., Pollard, A. J., Temple, B., & Voysey, M. (2023). Immunogenicity and seroefficacy of 10-valent and 13-valent pneumococcal conjugate vaccines: A systematic review and network meta-analysis of individual participant data. eClinicalMedicine, 61. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102073

Ferreira, D. M., Neill, D. R., Bangert, M., Gritzfeld, J. F., Green, N., Wright, A. K. A., Pennington, S. H., Moreno, L. B., Moreno, A. T., Miyaji, E. N., Wright, A. D., Collins, A. M., Goldblatt, D., Kadioglu, A., & Gordon, S. B. (2013). Controlled Human Infection and Rechallenge with Streptococcus pneumoniae Reveals the Protective Efficacy of Carriage in Healthy Adults. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 187(8), 855–864. https://doi.org/10.1164/rccm.201212-2277OC

Fitz-Patrick, D., Young, M., Yacisin, K., McElwee, K., Belanger, T., Belanger, K., Peng, Y., Lee, D.-Y., Gruber, W. C., Scott, D. A., & Watson, W. (2023). Randomized trial to evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity of a booster (third dose) of BNT162b2 COVID-19 vaccine coadministered with 20-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults ≥65 years old. Vaccine, 41(28), 4190–4198. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.05.002

Gonçalves, M. T., Mitchell, T. J., & Lord, J. M. (2016). Immune ageing and susceptibility to Streptococcus pneumoniae. Biogerontology, 17(3), 449–465. https://doi.org/10.1007/s10522-015-9614-8

Grau, I., Ardanuy, C., Calatayud, L., Schulze, M. H., Liñares, J., & Pallares, R. (2014). Smoking and alcohol abuse are the most preventable risk factors for invasive pneumonia and other pneumococcal infections. International Journal of Infectious Diseases: IJID: Official Publication of the International Society for Infectious Diseases, 25, 59–64. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2013.12.013

Gritzfeld, J. F., Cremers, A. J. H., Ferwerda, G., Ferreira, D. M., Kadioglu, A., Hermans, P. W. M., & Gordon, S. B. (2014). Density and duration of experimental human pneumococcal carriage. Clinical Microbiology and Infection, 20(12), O1145–O1151. https://doi.org/10.1111/1469-0691.12752

GSK. (2021, September). Fachinformation Synflorix. gskpro.com. https://gskpro.com/content/dam/global/hcpportal/de_DE/produktinformationen/synflorix/FI_SYNFLORIX_mit_0_5ml_Suspension_092021.pdf

Hausdorff, W. P., Hoet, B., & Schuerman, L. (2010). Do pneumococcal conjugate vaccines provide any cross-protection against serotype 19A? BMC Pediatrics, 10, 4. https://doi.org/10.1186/1471-2431-10-4

Hohmann-Jeddi, C. (2016, August 31). Ständige Impfkommission: Schmerz und Stress vermeiden. Pharmazeutische Zeitung online. https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-352016/schmerz-und-stress-vermeiden/

Howard, L. M., Zhu, Y., Griffin, M. R., Edwards, K. M., Williams, J. V., Gil, A. I., Vidal, J. E., Klugman, K. P., Lanata, C. F., & Grijalva, C. G. (2019). Nasopharyngeal Pneumococcal Density during Asymptomatic Respiratory Virus Infection and Risk for Subsequent Acute Respiratory Illness. Emerging Infectious Diseases, 25(11), 2040–2047. https://doi.org/10.3201/eid2511.190157

Hurley, D., Griffin, C., Young, M., Scott, D. A., Pride, M. W., Scully, I. L., Ginis, J., Severs, J., Jansen, K. U., Gruber, W. C., & Watson, W. (2021). Safety, Tolerability, and Immunogenicity of a 20-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV20) in Adults 60 to 64 Years of Age. Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 73(7), e1489–e1497. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1045

Hussain, M., Melegaro, A., Pebody, R. G., George, R., Edmunds, W. J., Talukdar, R., Martin, S. A., Efstratiou, A., & Miller, E. (2005). A longitudinal household study of Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal carriage in a UK setting. Epidemiology & Infection, 133(5), 891–898. https://doi.org/10.1017/S0950268805004012

Jagne, I., von Mollendorf, C., Wee-Hee, A., Ortika, B., Satzke, C., & Russell, F. M. (2023). A systematic review of pneumococcal conjugate vaccine impact on pneumococcal nasopharyngeal colonisation density in children under 5 years of age. Vaccine, 41(19), 3028–3037. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.03.063

Jaiswal, V., Ang, S. P., Lnu, K., Ishak, A., Pokhrel, N. B., Chia, J. E., Hajra, A., Biswas, M., Matetic, A., Dhatt, R., & Mamas, M. A. (2022). Effect of Pneumococcal Vaccine on Mortality and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine, 11(13), 3799. https://doi.org/10.3390/jcm11133799

Kapoula, G. V., Vennou, K. E., & Bagos, P. G. (2022). Influenza and Pneumococcal Vaccination and the Risk of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics (Basel, Switzerland), 12(12), 3086. https://doi.org/10.3390/diagnostics12123086

Kerler, E. (2023, Oktober 20). Mehr Pneumokokken-Fälle: Kommt da etwas auf uns zu, Dr. Mark van der Linden?AerzteZeitung.de. https://www.aerztezeitung.de/Medizin/Mehr-Pneumokokken-Faelle-Kommt-da-etwas-auf-uns-zu-Dr-Mark-van-der-Linden-443815.html

Kim, K. S., Oh, I.-S., Kim, H. J., Song, I., Park, M. S., & Shin, J.-Y. (2020). Signal Detection of Adverse Events Following Pneumococcal Vaccines from the Korea Adverse Event Reporting System Database, 2005–2016. Yonsei Medical Journal, 61(3), 243–250. https://doi.org/10.3349/ymj.2020.61.3.243

Klein, E. Y., Monteforte, B., Gupta, A., Jiang, W., May, L., Hsieh, Y.-H., & Dugas, A. (2016). The frequency of influenza and bacterial coinfection: A systematic review and meta-analysis. Influenza and Other Respiratory Viruses, 10(5), 394–403. https://doi.org/10.1111/irv.12398

Kørvel-Hanquist, A., Djurhuus, B. D., & Homøe, P. (2017). The Effect of Breastfeeding on Childhood Otitis Media. Current Allergy and Asthma Reports, 17(7), 45. https://doi.org/10.1007/s11882-017-0712-3

Lamberti, L. M., Zakarija-Grković, I., Fischer Walker, C. L., Theodoratou, E., Nair, H., Campbell, H., & Black, R. E. (2013). Breastfeeding for reducing the risk of pneumonia morbidity and mortality in children under two: A systematic literature review and meta-analysis. BMC Public Health, 13(3), S18. https://doi.org/10.1186/1471-2458-13-S3-S18

Lansbury, L., Lawrence, H., McKeever, T. M., French, N., Aston, S., Hill, A. T., Pick, H., Baskaran, V., Edwards-Pritchard, R. C., Bendall, L., Ashton, D., Butler, J., Daniel, P., Bewick, T., Rodrigo, C., Litt, D., Eletu, S., Sheppard, C. L., Fry, N. K., … Lim, W. S. (2023). Pneumococcal serotypes and risk factors in adult community-acquired pneumonia 2018–20; a multicentre UK cohort study. The Lancet Regional Health – Europe, 37. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2023.100812

Lee, H., Kim, J. H., Choe, Y. J., & Shin, J.-Y. (2020). Safety Surveillance of Pneumococcal Vaccine Using Three Algorithms: Disproportionality Methods, Empirical Bayes Geometric Mean, and Tree-Based Scan Statistic. Vaccines, 8(2), 242. https://doi.org/10.3390/vaccines8020242

Levine, O. S., Farley, M., Harrison, L. H., Lefkowitz, L., McGeer, A., & Schwartz, B. (1999). Risk factors for invasive pneumococcal disease in children: A population-based case-control study in North America. Pediatrics, 103(3), E28. https://doi.org/10.1542/peds.103.3.e28

Løchen, A., & Anderson, R. M. (2020). Dynamic transmission models and economic evaluations of pneumococcal conjugate vaccines: A quality appraisal and limitations. Clinical Microbiology and Infection: The Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 26(1), 60–70. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.04.026

López, R. (2006). Pneumococcus: The sugar-coated bacteria. International Microbiology: The Official Journal of the Spanish Society for Microbiology, 9(3), 179–190.

Lu, L., Ma, Z., Jokiranta, T. S., Whitney, A. R., DeLeo, F. R., & Zhang, J.-R. (2008). Species-specific interaction of Streptococcus pneumoniae with human complement factor H. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 181(10), 7138–7146.

Luby, S. P., Agboatwalla, M., Feikin, D. R., Painter, J., Billhimer, W., Altaf, A., & Hoekstra, R. M. (2005). Effect of handwashing on child health: A randomised controlled trial. Lancet (London, England), 366(9481), 225–233. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)66912-7

Marra, F., Zhang, A., Gillman, E., Bessai, K., Parhar, K., & Vadlamudi, N. K. (2020). The protective effect of pneumococcal vaccination on cardiovascular disease in adults: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases: IJID: Official Publication of the International Society for Infectious Diseases, 99, 204–213. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.07.038

Martinovich, K. M., Seppanen, E. J., Bleakley, A. S., Clark, S. L., Andrews, R. M., Richmond, P. C., Binks, M. J., Thornton, R. B., & Kirkham, L.-A. S. (2022). Evidence of maternal transfer of antigen-specific antibodies in serum and breast milk to infants at high-risk of S. pneumoniae and H. influenzae disease. Frontiers in Immunology, 13, 1005344. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1005344

Merck Sharp & Dohme B.V. (2021, Dezember 13). Fachinformation Vaxneuvance. ema.europa.eu. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vaxneuvance-epar-product-information_de.pdf

Micoli, F., Romano, M. R., Carboni, F., Adamo, R., & Berti, F. (2023). Strengths and weaknesses of pneumococcal conjugate vaccines. Glycoconjugate Journal, 40(2), 135–148. https://doi.org/10.1007/s10719-023-10100-3

Miller, E., Andrews, N. J., Waight, P. A., Slack, M. P., & George, R. C. (2011). Herd immunity and serotype replacement 4 years after seven-valent pneumococcal conjugate vaccination in England and Wales: An observational cohort study. The Lancet. Infectious Diseases, 11(10), 760–768. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70090-1

Miller, E. R., Moro, P. L., Cano, M., Lewis, P., Bryant-Genevier, M., & Shimabukuro, T. T. (2016). Post-licensure safety surveillance of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1990-2013. Vaccine, 34(25), 2841–2846. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.04.021

Moberley, S., Holden, J., Tatham, D. P., & Andrews, R. M. (2013). Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 1. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000422.pub3

Murad, C., Dunne, E. M., Sudigdoadi, S., Fadlyana, E., Tarigan, R., Pell, C. L., Watts, E., Nguyen, C. D., Satzke, C., Hinds, J., Dewi, M. M., Dhamayanti, M., Sekarwana, N., Rusmil, K., Mulholland, E. K., & Kartasasmita, C. (2019). Pneumococcal carriage, density, and co-colonization dynamics: A longitudinal study in Indonesian infants. International Journal of Infectious Diseases: IJID: Official Publication of the International Society for Infectious Diseases, 86, 73–81. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2019.06.024

Narii, N., Kitamura, T., Komukai, S., Zha, L., Komatsu, M., Murata, F., Maeda, M., Kiyohara, K., Sobue, T., & Fukuda, H. (2023). Association of pneumococcal vaccination with cardiovascular diseases in older adults: The vaccine effectiveness, networking, and universal safety (VENUS) study. Vaccine, 41(13), 2307–2313. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.02.077

Ochoa-Gondar, O., Torras-Vives, V., de Diego-Cabanes, C., Satué-Gracia, E. M., Vila-Rovira, A., Forcadell-Perisa, M. J., Ribas-Seguí, D., Rodríguez-Casado, C., & Vila-Córcoles, A. (2023). Incidence and risk factors of pneumococcal pneumonia in adults: A population-based study. BMC Pulmonary Medicine, 23(1), 200. https://doi.org/10.1186/s12890-023-02497-2

Paul-Ehrlich-Institut. (2023, Oktober 16). Pneumokokken-Impfstoffe. Arzneimittel – Impfstoffe. https://www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/pneumokokken/pneumokokken-node.html

Pfizer. (2020, November). Fachinformation Prevenar 13® Injektionssuspension. figi.pfizer.de. https://figi.pfizer.de/sites/default/files/FI-12126.pdf

Pfizer. (2022, Dezember). Fachinformation Apexxnar® Injektionssuspension in einer Fertigspritze. figi.pfizer.de. https://figi.pfizer.de/sites/default/files/FI-23615.pdf

Prasso, J. E., & Deng, J. C. (2017). Postviral Complications. Clinics in Chest Medicine, 38(1), 127–138. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2016.11.006

Principi, N., & Esposito, S. (2021). Pneumococcal Disease Prevention: Are We on the Right Track? Vaccines, 9(4), 305. https://doi.org/10.3390/vaccines9040305

Reyburn, R., Tsatsaronis, A., von Mollendorf, C., Mulholland, K., Russell, F. M., & ARI Review group. (2023). Systematic review on the impact of the pneumococcal conjugate vaccine ten valent (PCV10) or thirteen valent (PCV13) on all-cause, radiologically confirmed and severe pneumonia hospitalisation rates and pneumonia mortality in children 0-9 years old. Journal of Global Health, 13, 05002. https://doi.org/10.7189/jogh.13.05002

Robert Koch-Institut. (2014, Juli 2). Streptococcus pneumoniae. EM-Aufnahmen. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/NRZ/EM/Aufnahmen/EM_Tab_StreptococcusPneumoniae.html

Robert Koch-Institut. (2023a, September 28). Epidemiologisches Bulletin 39/2023. STIKO: Aktualisierung der Empfehlungen zur Pneumokokken-Impfung. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2023/Ausgaben/39_23.pdf?__blob=publicationFile

Robert Koch-Institut. (2023b, November 22). Schutzimpfung gegen Pneumokokken: Häufig gestellte Fragen und Antworten. Impfungen A - Z. https://www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/Pneumokokken/FAQ-Liste_Pneumokokken_Impfen.html#

Robert Koch-Institut. (2023c, Dezember 6). SurvStat@RKI 2.0. https://survstat.rki.de/

Samokhvalov, A. V., Irving, H. M., & Rehm, J. (2010). Alcohol consumption as a risk factor for pneumonia: A systematic review and meta-analysis. Epidemiology and Infection, 138(12), 1789–1795. https://doi.org/10.1017/S0950268810000774

Sanford, M. (2012). Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine (13-valent, adsorbed): In older adults. Drugs, 72(9), 1243–1255. https://doi.org/10.2165/11209330-000000000-00000

Scelfo, C., Menzella, F., Fontana, M., Ghidoni, G., Galeone, C., & Facciolongo, N. C. (2021). Pneumonia and Invasive Pneumococcal Diseases: The Role of Pneumococcal Conjugate Vaccine in the Era of Multi-Drug Resistance. Vaccines, 9(5), 420. https://doi.org/10.3390/vaccines9050420

Senders, S., Klein, N. P., Lamberth, E., Thompson, A., Drozd, J., Trammel, J., Peng, Y., Giardina, P. C., Jansen, K. U., Gruber, W. C., Scott, D. A., & Watson, W. (2021). Safety and Immunogenicity of a 20-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Healthy Infants in the United States. The Pediatric Infectious Disease Journal, 40(10), 944–951. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003277

Sewell, H. E., Conway, S., & Douglas, C. (2023). 20-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Older People. The Senior Care Pharmacist, 38(4), 148–155. https://doi.org/10.4140/TCP.n.2023.148

Simberkoff, M. S., & Santos, M. R. (1996). Prevention of community-acquired and nosocomial pneumonia. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 2(3), 228–235. https://doi.org/10.1097/00063198-199605000-00011

Søgaard, O. S. (2011). The clinical use of adjuvants in pneumococcal vaccination: Current status and future perspectives. Human Vaccines, 7(2), 276–280. https://doi.org/10.4161/hv.7.2.13919

Squires, J. E., Suh, K. N., Linklater, S., Bruce, N., Gartke, K., Graham, I. D., Karovitch, A., Read, J., Roth, V., Stockton, K., Tibbo, E., Woodhall, K., Worthington, J., & Grimshaw, J. M. (2013). Improving physician hand hygiene compliance using behavioural theories: A study protocol. Implementation Science : IS, 8, 16. https://doi.org/10.1186/1748-5908-8-16

STIKO. (2023, September 28). Pressemitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) zur Empfehlung des PCV20-Pneumokokken-Impfstoffs für Erwachsene. Robert Koch-Institut. https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/PM_2023-09-28.html

Tereziu, S., & Minter, D. A. (2023). Pneumococcal Vaccine. In StatPearls. StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507794/

Torres, A., Blasi, F., Dartois, N., & Akova, M. (2015). Which individuals are at increased risk of pneumococcal disease and why? Impact of COPD, asthma, smoking, diabetes, and/or chronic heart disease on community-acquired pneumonia and invasive pneumococcal disease. Thorax, 70(10), 984–989. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2015-206780

Voysey, M., Pollard, A. J., Sadarangani, M., & Fanshawe, T. R. (2017). Prevalence and decay of maternal pneumococcal and meningococcal antibodies: A meta-analysis of type-specific decay rates. Vaccine, 35(43), 5850–5857. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.09.002

Weinberger, R., von Kries, R., van der Linden, M., Rieck, T., Siedler, A., & Falkenhorst, G. (2018). Invasive pneumococcal disease in children under 16 years of age: Incomplete rebound in incidence after the maximum effect of PCV13 in 2012/13 in Germany. Vaccine, 36(4), 572–577. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.11.085

Weiser, J. N., Ferreira, D. M., & Paton, J. C. (2018). Streptococcus pneumoniae: Transmission, colonization and invasion. Nature reviews. Microbiology, 16(6), 355–367. https://doi.org/10.1038/s41579-018-0001-8

Wilson, R., Cohen, J. M., Reglinski, M., Jose, R. J., Chan, W. Y., Marshall, H., Vogel, C. de, Gordon, S., Goldblatt, D., Petersen, F. C., Baxendale, H., & Brown, J. S. (2017). Naturally Acquired Human Immunity to Pneumococcus Is Dependent on Antibody to Protein Antigens. PLOS Pathogens, 13(1), e1006137. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006137

Wolter, N., Tempia, S., Cohen, C., Madhi, S. A., Venter, M., Moyes, J., Walaza, S., Malope-Kgokong, B., Groome, M., du Plessis, M., Magomani, V., Pretorius, M., Hellferscee, O., Dawood, H., Kahn, K., Variava, E., Klugman, K. P., & von Gottberg, A. (2014). High nasopharyngeal pneumococcal density, increased by viral coinfection, is associated with invasive pneumococcal pneumonia. The Journal of Infectious Diseases, 210(10), 1649–1657. https://doi.org/10.1093/infdis/jiu326

World Health Organization. (2017, Februar 27). WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed. Who.Int. https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed

World Health Organization. (2023). Pneumococcal Disease. Who.Int. https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/vaccine-standardization/pneumococcal-disease

Wyllie, A. L., Rots, N. Y., Wijmenga-Monsuur, A. J., van Houten, M. A., Sanders, E. A. M., & Trzciński, K. (2023). Saliva as an alternative sample type for detection of pneumococcal carriage in young children. Microbiology, 169(10), 001394. https://doi.org/10.1099/mic.0.001394

Zafar, M. A., Wang, Y., Hamaguchi, S., & Weiser, J. N. (2017). Host-to-Host Transmission of Streptococcus pneumoniae Is Driven by Its Inflammatory Toxin, Pneumolysin. Cell Host & Microbe, 21(1), 73–83. https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.12.005

Zarabi, N., Aldvén, M., Sjölander, S., Fues Wahl, H., Bencina, G., Johnson, K. D., & Silfverdal, S.-A. (2023). Clinical and economic burden of pneumococcal disease among adults in Sweden: A population-based register study. PLOS ONE, 18(7), e0287581. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0287581